Izadi Jakintza»Izadi jakintza

Defentsa mekanismoak II: Humoreen bidezko erantzuna

LABURPENA: Erantzun inmunitario humorala bi erantzun espezifiko motetako bat da, B linfozitoek antigorputzak sortuz eragiten duena hain zuzen. Antigeno baten aurrean gertatzen da erantzun mota hau, alegia, B linfozitoek espezifikoki ezagut dezaketen eta, hartara, erantzun espezifikoa eman diezaioketen gai baten aurrean. Organismoan zehar ibiltzen diren edota zelula mintzari finko loturik diren zelula plasmatikoek sortzen dituzten proteinak (inmunoglobulinak) dira antigorputzak. Lau kate proteikoz daude osatuak, bi kate arin eta bi kate astunez.

Kate horietako bakoitzean zati aldakor bat eta zati iraunkor bat izaten da. Era askotako antigorputzak daude (10 8 bat), eta bost taldetan sailkaturik antola daitezke. Linfozitoen zelula gurasoetan diren gene askoren berrantolamendu konplexu baten ondorio da ugaritasun handi hori.

B linfozitoek hezur muinean iristen dute heldutasuna, antigenoekin zerikusirik ez duen prozesu baten bidez. Prozesu horretan beste era batera antolatzen dira geneak, eta mintzeko inmunoglobinak fabrikatzen dira; linfozito bakoitzak heldutasuna iritsiz gero fabrikatuko dituen antigorputzak bezal-bezalakoak izan behar dute inmunoglobinak. Linfozitoek heldutasuna iritsiz gero antigenorik agertzen bada, B linfozito motaren batek ezagutzen du, ugaltzen dira, eta zelula plasmatiko bihurtzen, antigorputzak edo memoria zelulak sortzeko. Sortzen diren antigorputz horiek antigenoari lotuko zaizkio eta suntsitu egingo dute, osagarri sistemaren eta makrofagoen laguntzaz betiere. Prozesu horietan orobat hartzen dute parte T linfozitoek eta beste zenbait gaik, hala nola, esate baterako, zitozinek.

Erantzun inmunitario espezifikoa

Kontzeptua eta ezaugarriak

Erantzun inmunitario espezifiko edo egokitzailea da ornodunen mekanismorik aurreratuena, gai arrotzetatik edo arroztzat jotzen direnetatik (antigenoetatik, alegia) babesteko.

Linfozitoen ardura da erreakzio inmunitario mota hau. Gogoan izan bi linfozito mota daudela, B linfozitoak eta T linfozitoak, eta zeinek bere jokabidea duela. B linfozitoek, adibidez, erantzun inmunitario humorala eragiten dute; antigorputzen sintesia egiten dute, eta barne ingurunera askatzen dituzte, antigenoak ezagut ditzaten eta haiekin erreakziona dezaten. T linfozitoak, berriz, osagai arrotzen bat duten zeluletara lotzen dira (erantzun inmunitario zelularra).

Bi erantzunek, humoralak eta zelularrak, elkar harturik eragiten dute, eta praktikan ez da erraza bata bestetik bereiztea.

Erantzun inmunitario espezifikoak hiru ezaugarri ditu:• Espezifikotasuna: erantzun inmunitarioa sortu duen elementuari baizik ez dio eragiten.

• Memoria: erantzun inmunitarioa azkartzeko eta sendotzeko gaitasuna du, lehenago harremana izandako antigeno batekin berriro egokituz gero (erantzun sekundarioa).

• Norberarena ezagutzea: norberaren molekulak eta zelulak besterenetatik bereizteko eta haietatik babesteko gaitasuna.

Antigeno kontzeptua

Barne ingurunean linfozitoek molekula, zelula edo organismoren bat ezagutzen ez dutenean, orduan hasten da erantzun inmunitario espezifikoa.Organismoan sartu eta erantzun inmunitario espezifikoa eragiteko gauza den edozein gairi deritzo antigeno (anti - geno = antigorputz-sortzaile). Eta horrek esan nahi du ezen, edo B zelulek (beren antigorputzen bidez), edo T zelulek (mintzeko hartzaileen bidez), edota biek batera ezagutu behar dutela delako gai hori. Hala mikroorganismoak nola makromolekula gehienak (pro- 417teinak, gluzidoak, etab.) antigeno izan daitezke, baina gehienetan proteinek eta polisakaridoek eragiten dute erantzun mota hori.

Bi eratara aurkitzen dira antigenoak organismoaren barne ingurunean: edo aske (plasmaren proteinak, entzimak, bakteriotoxinak…), edo egitura zelular bat osatuz bestela (bakterioen edo zelula eukariotoen mintzaren osagai dira gehienetan).

Antigenoetan ez du molekula osoak parte hartzen —handia baita oso—, antigorputzak induzitzerakoan. Linfozitoen hartzailearekin elkartzen den eta erantzun inmunitarioa —izan humorala izan zelularra— eragiten duen antigenoaren parteari determinatzaile antigeniko edo epitopo esaten zaio. Antigeno batek zenbait epitopo ezberdin, edo berdin, izan ditzake, antigorputz edo hartzaile jakin bati lotzen zaiola bakoitza.

Antigeno baten edozein zati izan daiteke determinatzaile, baina molekularen kanpoaldeko guneak izaten dira gehienetan.Badira molekula txiki-txiki batzuk, haptenoak, zeinak, antigorputzek ezagut baditzakete eta haiekin elkartzen badira ere, ez baitira erantzun inmunitariorik eragiteko gauza. Haptenoek, makromolekula batzuekin elkarturik (molekula garraiatzaileak), erantzun inmunitarioa eragin dezakete.

Hortaz, antigorputzek ezagutzen dituzten eta, gainera, erantzun inmunitarioa eragiteko gauza diren molekulentzat bakarrik erabiltzen da antigeno hitza.

Antigorputzak

Kontzeptua

Zelula plasmatikoek (B linfozito aktibatuetatik eratorriak) jariatzen dituzten glukoproteina sintetizatuak (inmunoglobulina, Ig)dira antigorputzak. Aske aurkitzen dira serumean eta linfan (horiek dira, beraz, antigorputzak), eta B linfozitoen eta beste zelula batzuen mintzetan ere izaten dira, antigenoen hartzaile gisa jarduten. Hori dela eta, B linfozitoen hartzaileen aldaera solugarri edo ibiltari gisa hartu izan dira antigorputzak (T linfozitoen hartzaileak ez bezala).

Orain mende batez gero ezagutzen da era jakin batean konbinatzen direla antigorputzak antigenoarekin. Molekula egitura konplexua ulertzeko baina, urte asko behar izan ziren.

Egitura

Inmunoglobulinen egitura molekularra azaltzeko, Porterrek eredu bat proposatu zuen (1959). Zientzialari horren arabera inmunoglobulina guztiek dute Y itxurako oinarri bat (oinarriko banakoa), lau kate proteikoz osatua; 2 astunak dira (H) eta 2 arinak (L), eta tamainaren eta molekula pisuaren arabera bereizten dira. Antigorputz batean bi molekula arinak berdinak dira, eta astunak ere bai. Kate horiek loturik daude elkarrekin, disulfuro zubien gisako lotura egonkorren bitartez. Antigorputz batzuk oinarriko banako horietako biz edo gehiagoz daude osatuak.

Zenbait antigorputzaren analisi biokimikoak erakutsi duenez, bi kate moten artean alde konstanteak (C L , C H ) daude, molekula batetik bestera aminoazido sekuentzia berdin-berdinak dituztenak, eta alde aldakorrak (V L , V H ), 110 bat aminoazidorekin, ezberdinak antigorputz batetik bestera. Alde aldakor horien artean aminoazido gutxiko sekuentzia batzuk (eremu hiperraldakorrak) desberdinak dira antigorputz batetik bestera, baina gainerakoan nahiko konstante irauten dute.Eremu hiperraldakor (RH) horiek dira antigenoaren ezagutza egiten den lekua, molekularen leku aktiboa (SA) deitua; molekularen bi muturretako bakoitzean daude leku aktiboak, alegia, 2 leku aktibo molekula bakoitzeko. Leku aktiboak egitura berezia du, eremu horretako aminoazido sekuentziaren araberakoa.

Alde konstatea da antigorputzaren eraginkortasuna zehazten duena. Hiruzpalau alde ezberdin bereizten dira hartan; horietako bat osagarrira elkartzeko aldea da (oz). Beste alde bat fagozito zelulekiko elkarketa errazteko dagoena da.

Inmunoglobulina motak

Bost inmunoglobulina mota bereizi dira, IGA, IgD, IgE, IgG eta IgM, osaera, tamaina, egitura eta funtzioan oinarrituta batez ere. Kate astunek (H) dituzte, inmunoglobulina moten artean, egiturazko ezberdintasun handienak.

IgG. Giza serumean dagoen ugariena da (%70-75). Inmunoglobulina molekula bakar bat dute (oinarriko banako bat), eta antigorputzen erantzun sekundarioan hartzen dute parte batez ere, toxinak neutralizatzen dituzte, osagarria aktibatzen dute, eta mikroorganismoak fagozitoetan finkatzen dituzte.

IgM. Inmunoglobulinen %10 dira, gutxi gorabehera. Oinarrizko bost banako dituzte (egitura pentameroa), eta oligosakarido asko. Sortzen aurrenak dira, eta, erantzun primarioa bitartean, hauek dira ugarienak odolean. Aglutinatzaileak eta zitolitikoak dira.

IgA. Inmunoglobulinen %15 dira. Gehienak monomoeroak dira egiturez, baina badira dimeroak ere. Ugaztun batzuetanegitura polimerikoa oso ugari azaltzen da.

Muki mintzetako jariatzeetan, malkoetan, listuan, arnas eta txegoste sistemen gaineko azalean, eta erditu berrien horitza eta esnean aurkitzen da.

IgD. Inmunoglobulina askeen %1 besterik ez dira, baina ugari dira B linfozitoen mintzaren gainaldean, linfozitoak aktibatu aurrean. Oinarrizko banako bat dute, eta zer eginkizun duten oraindik oso argi ez badago ere, antigeno hartzaile gisa jarduten dute nonbait.

IgE. Aurrekoak bezala, urri dira serumean eta ugari, berriz, zelula batzuen gainaldean, mastozitoenean eta basofiloenean, esate baterako. Oinarrizko banako bakarra dute, eta zerikusi handia dute erantzun alergikoaren sorreran, histamina eta beste molekula batzuk jariaraziz.

Antigorputzak eta geneak

Aniztasuna da antigorputzek duten ezaugarri behinena, eta espezifikotasunari zor zaio hori horrela izatea. Izan ere, kontuan hartu behar baita milioika antigeno mota dagoela ingurugiroan, eta antigorputz bakoitzak antigeno mota bat ezagutzeko eta harekin elkartzeko (leku aktiboaren bitartez) gai izan behar duela. Kalkulatu ahal izan denez, proteina baino antigorputz mota gehiago sortzen du gizaki batek. Beraz, gure genoman den gene kopurua baino antigorputz mota gehiago sor daiteke (10 5 ).

Nola azaldu paradoxa hau? Alegia, gene kodifikatzaile gehiago izatea proteina kodifikatu baino? Ez da ahaztu behar gene bakoitzak proteina batentzat kodifikatu behar duela. Antigorputz ezberdinen gene kodifikatzaile guztiak al zituen linfozito bakoitzak? Linfozito mota jakin batek gene kopuru mugatu bat adierazten al zuen bakarrik? Errepremituta al zeuden gainerako guztiak? Ba al zen eredu alternatiborik? Biologia molekularraren dogma nagusiarekin (gene bat, proteina bat) bat eginez, antigorputz bat osatzen duten proteinetako (polipeptido) bakoitzarentzat linfozitoen ernal lerroak gene bat izango zuela uste izan zen luzaroan. Baina, noski, ideia horri ezin zitzaion eutsi arestian aipatu diren datuekin.

1965ean Dreyer eta Bennettek iradoki zuten gene desberdinak izango zirela linfozitoen ernal zeluletan antigorputzaren proteina bakoitzeko eremuak (astuna eta arina) sortzeko. Gene asko beharko ziren eremu aldakorretarako (V geneak), eta gutxi batzuk baino ez eremu konstanteetarako.

Gero, zelulek heldutasuna iritsi ahala, V eta C geneetako bat aukeratuko zen DNAren konbinazio berri bat (beste gene berkonbinatu bat) emateko, eta horrek sortuko zuen kate bakoitzeko polipeptido osoa. Hipotesi horrek, lehen aipaturiko dogma nagusiarekin topo egiteaz gainera, geneak organismoaren bizitzan zehar ukigabe irauten zutelakoprintzipioaren kontra ere egiten zuen (salbu eta mutazioetangiko aldaketa), meiosiarenak beste berkonbinaziorik izan gabe.

Tonegawa eta haren laguntzaileek (1976) frogatu zuten aurreko hipotesi horren egiatasuna, alegia, B linfozitoak heldutasuna iritsi bitartean geneak berrantolatuz joatea zela hainbeste antigorputz izatearen arrazoia.

B linfozito moten artean, enbrioi zeluletako kromosoman sakabanaturik diren gene zatietatik sortzen dira antigorputzen geneak, gene zatiak gene oso eta berrantolatu bat eratzeko elkartzen baitira B linfozito helduan.

Gaur egun, dakigunez, kate arin eta astun bakoitza kromosoma ezberdinetako geneetan kodeturik dago (gizakian): kate arinekoak 2. eta 22. kromosometan eta kate astunekoak 14.ean. Ernal zeluletan frogatu ahal izan denez, eremu aldakorrarentzat kodetu dezaketen V gene asko daude (350 baino gehiago gizakian) kate arinarentzat. Konstantearekin lotzeko (J = “joining”) balio duen eremu horretako alde batentzat kodetzen diren J geneak ere (4 bat) badira. Azkeneko hori kodetzeko C gene gutxi batzuk daude. Kate astunaren kasuan, antzeko zerbait gertatzen da enbrioi zeluletan: V gene asko dago (saguak 100-200 bat ditu), J gene gutxi (6 bat) eta C gene oso gutxi (inmunoglobulina mota beste). Baina kate arinean ez bezala, astunean beste gene klase bat dago, D geneak (30 bat diferente), kromosoman V eta J artean kokatzen direnak.

Antigorputz jakin baten kate bat kodetu behar duen gene jakin bat eratzeko, beste era batera antolatu behar dira enbrioi zeluletako V, J eta C geneak (V, D, J eta C, kate astunen kasuan). B linfozito heldu bateko gene bat eratzeko gene talde bakoitzeko bana konbinatzen da, eta gene funtzional bat lortzen da horrela (VJC edo VDJC). Aurreko paragrafoan esandakoaren arabera, konbinazio posible asko dago. Hori ikusteko aski da gutxi gorabeherako kalkulu bat egitea kate bakoitzarentzat: kate arinean, adibidez, eremu aldakorraren 1.500 konbinazio egin daitezke (350 X 4), eta astunean 36.000 (200 x 6 x 30). Kate biak konbinatzen baditugu gero, 50 milioi baino gehiago izango ditugu. Beste mekanismo batzuen bidez — geneen mutazioen bidez, esate baterako— sorturiko aniztasuna gehitu behar zaio horri.

Kalkulu batzuen arabera, eta goitik jo gabe, gizakiaren gorputza 10 8 antigorputz desberdin sortzeko gauza da.

Erantzun inmunitario humorala

B linfozitoak dira erantzun inmunitario humoralaren erantzuleak; sortzen dituzten antigorputzak aske ibiltzen dira odolean eta linfan zehar antigenoak neutralizatzen.Erantzun eraginkorra da antigeno askeen (bakterio toxinak) edo mintzeko antigenoen (odoleko zelulak, bakterio hesiak…) aurrean.

Antigorputzen produkzioa espezifikoa da, hau da, antigorputz mota bat sortuko du B linfozitoetako bakoitzak. Eta, hala, B linfozitoak mota edo pupulazio desberdinetan bereizten dira, heldutasuna iritsi bitartean bereizi ere.

Linfozitoen heltzea eta desberdintzea

Hezur muinean iristen dute linfozitoek heldutasuna. Prozesu horrek ez du zerikusirik antigenoarekin; izan ere, antigenoa azaldu aurretik gertatzen da. Oinarrizko zelulak ugaldu eta bereiztu egiten dira; gero, geneak berrantolatzen dira (pro-B eta pre-B aldietan).

Geroago, beste aldi batzuetan, mintzeko proteinak azaltzen dira, alegia, mintzean finkaturiko inmunoglobulinak (hartzaileak).Inmunoglobulina horiek zelulak fabrikatuko dituen antigorputzek bezal-bezalako egitura dute; linfozitoaren zelula mintzean daude lotuak, molekularen alde konstantetik, alde aldakorra nabarmen geratzen delarik bere bi leku aktiboekin.

B linfozito batek berdin-berdinak ditu bere mintzeko hartzaile guztiak, eta determinatzaile antigeniko bakarra ezagutuko du. Heldutasuna iristean, hainbat linfozito mota bereizten da, zeinek bere hartzaile berezia duela. Hartzaile bera duten linfozito talde guztiek “klon bat” osatzen dute. B linfozito helduen 108 klon inguru dago giza gorputzean. Heldutasuna iritsita, antigenoa ezagutzeko eta dagokion erantzun humorala emateko gauza dira linfozitoak.

B linfozitoen klonak zelula aitzindarien geneen konbinazio ausazko baten ondorio badira, zer dela-eta ez diete gorputzeko osagaiei ere eraso egiten? Erantzun gabe dago oraindik galdera. Dirudienez, norberarenaurka egiteko gauza diren linfozitoak hezur muinean suntsitzen dira heldutasuna bitartean.

Hautaketa hori, baina, ez da T linfozitoen artekoa bezain zorrotza, eta, horregatik, B linfozito autoerreaktibo asko dago. B linfozito horiek berenari eraso egiten ez badiote (eritasun autoinmuneetan salbu), hori da T4 (T H ) linfozitoen laguntza behar dutelako, lehenago ikusi dugun bezala, eta horiek bai, ongi hautaturik daude.

Erantzun humoralaren prozesua

Erantzun humoralaren prozesua Antigenoa eta B linfozito heldua topatzen direnean hasten da erantzun humorala.

Zenbait alditan bereiz daiteke prozesua:

a ) Hautatze eta aktibatze aldia

aAntigenoari (antigenoaren determinatzaile antigenikoa) antz ematean eta klon bat (multzoa edo taldea) hautatzean hasten da aldi hau. Heldutasuna bitartean lortzen dituzten mintzeko hartzaileei esker dute B linfozitoek antigenoa organismoaren gai arroztat ezagutzeko gaitasuna. Gogoan izanmintzeko inmunoglobulina horiek linfozitoak askatzen dituen antigorputzak bezalakoxeak direla, eta klon bakoitzak antigorputz mota bakarra era dezakeela.

Antigenoaren kideko hartzaileak dituen linfozito klona antigenoari lotuko zaio, klona hautatua izango da, eta gero, behin aktibaturik, zenbait aldaketa gertatuko da linfozitoan, eta zelula antigorputz sortzaile bihurtuko da linfozitoa. B linfozitoen klon baten hautatzea azaltzen duen teoria horri klon hautaketaren teoria deitzen zaio, eta ongi adierazten du B linfozitoen erantzunaren espezifikotasuna.

Erantzun humorala eragiteko ez da aski izaten, kasurik gehienetan, linfozito klona hautatzea antigenoak. Egiaztatu denez, T4 edo CD4 (T linfozitoen azpimota bat) linfozitoen eta antigenoa aurkeztuko duten zelulen (alegia, makrofagoen edo B linfozitoen beren) laguntza behar da, hautaturiko klona aktibatuko bada. T4 linfozitoak zuzenean lotzen dira B linfozitoekin edo mintzean antigenoa daramaten makrofagoekin.

Horrela aktibatzen dira, eta hasten dira molekula kimiko batzuen, interleuzinen, sintesia egiten; interleuzinek B linfozitoei eragitean beste seinale bat, bigarrena, sortzen dute, ezinbestekoa erantzun humoralak aurrera segituko badu.

Ikusten denez, oso prozesu konplexua da: antigenoak (lehenengo seinalea deitua) eta T4 leukozitoek isurtzen dituzten interleuzinek (bigarren seinalea) aktibatu behar dituzte B linfozitoak, T4 linfozitoak ere B linfozitoek edo makrofagoek berek aurkezten dizkieten antigenoen bidez aktibatu behar direlarik.Bigarren mailako organo linfoideetan (barean, gurintxoetan eta abar) gertatzen da aktibazioa, hara biltzen baitira B eta T linfozitoak, makrofagoak eta antigenoak.

b ) Ugaltze aldia

Aldi honetan banatzen da linfozito aktibatuen klona, bi zelula sailetan: alegia, batetik, zelula plasmatikoak, antigorputzen sintesia egiten espezializatuak (3.000- 30.000 antigorputz molekula sortzen dituzte segundoko) eta, bestetik, memoria zelulak, luzaroan barne ingurunean geratzendirenak, eta lehengo antigeno bera topatu ezean erantzun inmunitariorik eragiten ez dutenak.

Horrela sintetizaturiko antigorputzak libre ibiltzen dira odolean, linfan eta bigarren mailako linfa organoetan, harik eta, selektiboki, antigeno libreekin edo mintzekoekin elkartzen diren arte.

c) Ondore aldia

Antigenoaren eta antigorputzaren elkarketarena da, zeinaren ondorioz, eta osagarriaren sistemaren (alegia, proteina multzoaren)eta fagozitoen (alegia, makrofago eta neutrofiloen) elkarlanari esker, suntsitu egiten baita antigenoa.

Barne ingurunera askatzen diren antigorputzen eta antigenoen arteko elkar eraginez zenbait erantzun sortzen da, eta antigenoa suntsiturik geratzen da, era desberdinetan: a) Antigenoa ezin mugiturik gelditzen da eta konplexu handiak sortzen dira, antigeno-antigorputza konplexua hauspearazten edo aglutianarazten dutenak.

Serumean aske dabiltzan antigenoak (toxinak, adibidez) hauspeatu egiten dira, eta zelula mintzaren gainaldean diren antigenoek (bakterioek, adibidez) aglutinazio erreakzioa sortzen dute.. ) Fagozitosia egiten duten zelulak aktibatu, eta fagozito hartzaile jakin batzuekin elkartzen dira (makrofago eta neutrofiloekin), zelula horien zeregina errazten delarik.. ) Lisi prozesu bat hasten da osagarria aktibatzen denean. Izan ere, osagarria entzima multzo bat baita eta zelulen lisia eragiten baitu, perforinak (lisi entzimak) sortzea dakarren kateko erreakzio batetik abiaturik.