Izadi Jakintza»Izadi jakintza

Material genetikoaren aldaketak: mutazioak

LABURPENA: Material genetikoaren edozein aldaketari esaten zaio mutazio. Gene baten egitura edo osakera kimikoa aldatzeak sortzen ditu zentzu hertsian mutazio esaten zaienak, mutazio genikoak alegia, alelo desberdinak sortzen dituztenak. Kromosomen mutazioak kromosomen morfologiaren aldaketak (egiturazko mutazioak) edo kromosoma kopuruaren aldaketak (mutazio genomikoak) dira. Mutagenoak mutazio tasa gehitzen duten eragileak dira, eta fisikoak edo kimikoak izan daitezke. Zelulek sistema entzimatikoak dituzte, DNAren aldaketak konpontzeko.
Minbiziaren garapenak ba omen du zerikusirik material genetikoaren aldaketekin.1902an, Hugo de Vries holandar botanikariak Mendelen herentziari buruz gau lorean egin zituen azterketen emaitzen berri eman zuen. Haren iritzian, landare mota horren herentzia ordenatua zen eta iragarri egin zitekeen, ilarrean gertatzen zen bezala; hala ere, agertzen zen batzuetan landare horretan ezaugarriren bat, ez gurasoetan, ez beste arbasoetan agertzen ez zena. De Vriesen iritziz, ezaugarri horiek geneen aldaketen ondorioz sortzen ziren, eta gene aldatu batek sorrarazitako ezaugarria umeetara transmititzen zen gero, herentziazko beste edozein ezaugarri bezala. De Vriesek mutazio deitu zien bat-bateko herentzia aldaketa horiei, eta mutante aldaketa horiek izaten dituzten organismoei.
Mutazio esaten zaio gaur egun material genetikoaren aldaketa orori. DNAren osakeran (nukleotidoen sekuentzian), DNAren kopuruan edo DNAk gizabanakoaren genotipoan duen antolamenduan izan daiteke aldaketa.
Gametoetan edo gametoak sorrarazten dituzten zeluletan izaten diren mutazioak ondorengo belaunaldietara transmititzen dira. Zelula somatikoetan izaten diren aldaketak mitosi bidez sorturiko zelula alabetara baizik ez dira transmititzen.

Mutazio motak

Mutazioak irizpide askoren arabera sailka daitezke; adibidez, genetikaren aldetik nolako jokabidea duten ikusita, bereizten dira: mutazio gainartzaileak, beti adierazten baldin badira, eta mutazio atzerakoiak, mutaziorik izan ez duen aleloa (atzerakoia) ez dagoenean baizik agertzen ez direnean.
Orobat sailka daitezke mutazioaren eramaile den gizabanakoarengan duen eraginaren arabera: kalterik egiten ez duten mutazioak, mutazioak daramatzan gizanabakoari ez onurarik ez kalterik egiten badiote; mutazioonuragarriak, mutazioak daramatzan gizabanakoari onura baldin badakarkiote; eta mutazio kaltegarriak, mutazioak daramatzan gizabanakoari kalte egiten badiote.
Hauek dira mutazio kaltegarri nagusiak:mutazio patologikoak, gaixotasunak eragiten dituztenak; mutazio teratologikoak, gaizki eratutako organoak sorrarazten dituztenak; eta mutazio hilgarriak, heriotza dakartenak.
Baina mutazioen sailkapen nagusia aldaketaren nolakotasunaren araberakoa izaten da. Irizpide horren arabera, honela sailkatzen dira mutazioak: 1. Mutazio genikoak. Aldian behingo mutazio ere esaten zaie. Genearen egitura edo osakera kimikoa aldatzeak sortzen ditu.
Hauek dira zentzu hertsian mutazio, eta beren eraginez izaten ditu gene batek alelo desberdinak.
Ordezkapena (base bat aldatzea), txertatzea (nukleotido bat eranstea) edo ezabapena (nukleotido bat galtzea) dira mutazio geniko nagusiak. Mutazioek eragina izan dezakete orobat genearen zati luzeetan, eta ehundaka edo milaka base erantsi edo ezabatu ditzakete.
DNAk dituen aldaketek eragina izan dezakete ala ez polipeptidoen sintesian.
Mutazio isila esaten zaio itzulitako aminoazido sekuentzian aldaketarik eragiten ez duen ordezkapenari.
Kate polipeptidiko batean aminoazido bat beste aminoazido baten ordez egoteak kodoi zentzudun baten ordez beste kodoi zentzudun bat jarri dela esan nahi du. Kasu horretan, mutazio neutral bat izan daiteke, baldin eta aminoazidoa aldatzeak ez badu proteinaren funtzioa aldatzen; edo zentzu okerreko mutazio bat izan daiteke, proteinaren funtzioa aldatu egiten bada, eta, beraz, mutazioa adierazten bada.
Kodoi zentzudun bat zentzurik gabeko kodoi bihurtzeak geldiune bat sartzen du, kate polipeptidikoaren bukaera bat osatu gabe geldituko da, alegia. Zentzurik gabeko mutazio bat da hori.
Aldian behingo ezabapen baten ondorioz, edo base bat edo hiruren anizkoitza ez den base kopuru bat eranstearen ondorioz, sekuentzia osorik aldatzen da, irakurketa eremuaren lerratzeaz. Mutazio horren ondoren datozen kodoi guztiak aldatu egiten dira, eta esanahia gal dezakete.
2. Mutazio kromosomikoak. Aberrazio kromosiko ere esaten zaie; gene batean baino gehiagotan dute eragina, eta, batzuetan, gene askotan. Mutazio horiek, zitologiaren bidez antzeman daitezkeenak, kromosomen morfologiaren aldaketak izan daitezke (egiturazko mutazioak), edo kromosoma kopuruaren aldaketak (mutazio genomikoak).
Era askotakoak dira egiturazko mutazioak: * Ezabapena. Kromosoma baten zati bat galtzen denean gertatzen da. Galdutako zatiak gene kopuru handia baldin badu, mutazioa patologikoa izan daiteke, eta baita hilgarria ere. Adibidez, gizakiaren 5 kromosomaren ezabapenak “katuaren miaukaren sindromea” sorrarazten du; sindrome hori duten haurrek katu baten antzera aritzen dira miauka, eta mikrozefalia izaten dute.
*. Alderantzizkatzea. Kromosoma baten zatiak 180° biratzen du, eta zati horren gene sekuentzia alderantziz gelditzen da kromosoma normalarekiko.
*. Bikoizketa. Kromosoma zati bat errepikatzen denean gertatzen da, eta gene berberen kopiak sorrarazten ditu.
*. Translokazioa. Kromosoma zati baten kokaleku aldaketa da. Homologoak ez diren bi kromosomek zatiak trukatzen dituztenean, edo kromosoma baten zatia beste kromosoma bati atxikitzen zaionean gertatzen da. Adibidez, Filadelfia kromosoma gizakian; kasu horretan 22. kromosoma 9. kromosomaren beso laburrera translokatzen da, eta leuzemia mieloide kronikoa duten gizabanakoen zelula somatiko batzuetan agertzen da. Bi kromosomek bat egin eta kromosoma bakarra sortzea edo kromosoma bat bitan zatitzea translokazio mota bereziak dira.Mutazio genomikoen kasuan, kromosoma kopuruaren aldaketak kromosoma batean edo gehiagotan izan dezake eragina (aneuploidiak), edo kromosoma multzo osoen gainean (euploidiak); kasu batean zein bestean, aldaketa hori neurriz gorakoa edo neurriz beherakoa izan daiteke. Meiosia bitartean kromosomak normal ez bereizi izanean dute mutazio horiek jatorria.
Izaki mota diploide batean (2n), mutante genomiko euploide batek kromosoma bakarra izan dezake (n); orduan monoploidea dela esaten da, eta monoploidia esaten zaio mutazio horri. Izan ditzake baita ere 3 kromosoma (3n), lau (4n), sei (6n), etab., eta orduantriploide, tetraploide, hexaploide, etab. esaten zaie, eta, oro har, poliploide.
Mutazio aneuploideen ondorioz, gizabanako batzuek kromosoma bat gehiago edo bat gutxiago izaten dute. Monosomia (2n-1) esaten zaio bi kromosoma homologo izan ordez (izaki bizi diploideetan) kromosoma homologo bakarra dagoenean; trisomia (2n+1) esaten zaio hiru kromosoma daudenean; tetrasomia (2n+2) lau daudenean, etab.
Gizakian hainbat aneuploidia kasu ezagutzen dira, adibidez: Down sindromea, 21.
kromosoman eragina duen trisomia; Patauren sindromea, 13. kromosomaren trisomia; Edwardsen sindromea, 18. kromosoman eragina duen trisomia; Turnerren sindromea, XO monosomia; Klinefelterren sindromea, XXY trisomia; Y duplo sindromea, XYY trisomia, etab.

Eragile mutagenoak

Izaki mota guztietan berezko mutazioak izaten dira, baina oso maiztasun txikiz, itxuraz kanpoko ezein eragile fisikok edo kimikok parte hartu gabe. Mutazio eraginak kanpoko eragile batek (eragile mutagenoak) sorrarazten ditu, eta fisikoak izan daitezke, irrada ionizatzaileak edo ultramoreak, edo kimikoak izan daitezke, ioi bisulfitoak, azido nitrosoa, etab. Mutageno bakoitzak mutazio berezitasun bat du, alegia, “nahiago” izaten ditu mutazio jakin batzuk –adibidez, GC?AT trantsizioa (mota bereko base aldaketa, purikoa purikoaren ordez eta pirimidinikoa pirimidinikoaren ordez)–, eta leku jakin batzuk “nahiago” izaten ditu orobat gune beroak izeneko mutazioak.
Mutagenoek hiru era desberdinetara eragiten dituzte mutazioak: 1. Baseen analogoak eranstea. Gai elkartu kimiko batzuk hain dira DNAren base normalen antzekoak, non, batzuetan, DNAri erants dakizkiokeen base normalaren ordez.Gai elkartu horiek –baseen analogoak esaten zaie–, ordezkatu dituzten baseen bestelako parekatzeak izaten dituzte, eta, beraz, mutazioak eragiten dituzte, nukleotido desegokiak txertatzen baitira haien aurrean. Gai elkartu horien adibide dira, besteak beste, 5- bromouraziloa (timinaren analogoa) AT?GC trantsizioa eragiten duena, edo 2- aminopurina (adeninaren analogoa), GC?AT trantsizioa eragiten duena.2. Okerreko parekatze espezifikoa. Mutageno jakin batzuk ez dira DNAra sartzen, baina baseak aldatzen dituzte, eta okerreko parekatze espezifiko bat eragiten dute.
Horien artean aipagarriak dira eragile alkilanteak –etilmetanosulfatoa, nitrosoguanidina eta hidroxilamina–, baseei talde alkiloak eransten dizkiotenak eta GC?AT trantsizioak eragiten dituztenak. Era horretako mutagenoak dira baita ere zitosinari aminoa kendu eta urazilo bihurtzen dutenak –ioi bisulfitoak eta azido nitrosoa–, eta, uraziloa adeninarekin kidetuko denez, guaninarekin kidetu ordez, C?T trantsizioa eragiten dute.
Eragile tartekagarriak, proflabina edo ikridinazko laranja, molekula lauak dira, base pareak imitatzen dituzte, DNAren helize bikoitzean tartekatzeko gauza dira, eta nukleotido pare baten txertatzea edo ezabapena eragiten dute.
3. Parekatze espezifikoa galtzea. Mutageno kopuru handi batek base bat edo gehiago hondatzen ditu, ezinezko bihurtzen du parekatze espezifikoa, eta, horren ondorioz, bikoizketa blokeatzen du. Baseak txertaturikbikoizketa desblokeatzeko, larrialditarako sistema espezifiko bat jarri behar da martxan, SOS sistema deritzana. SOS sistema horren bidez konponduz gero, zelula ez da hiltzen, bikoizketa blokeatuko balitz hil egingo bailitzateke, baina bizirik irautearen truke, mutagenesi maila jakin bat pairatu beharko du zelulak. Beraz, baseak parekatzean galerak sorrarazten dituzten mutagenoak SOS sistemaren mende daude ekin ahal izateko, bikoizketa blokeatuko luketen akatsak sorraziko bailituzkete bestela. Mota horretako mutagenoak dira, besteak beste, kartzinogeno gehienak: irrada ultramorea, B 1 aflatoxina eta bentzopirenoa (autoen motorretako gai bat). Adibidez, B 1 aflatoxinak leku apurinikoak sortzen ditu, gehitze gai bat sortzen baitu guaninarekin. Akats horrek abian jartzen du SOS sistema, sistema horrek adenina bat txertatzen du leku apurinikoaren aurrean, eta GC?TA transbertsio bat sortzen du (base puriko baten ordez base pirimidiniko bat ezartzea).

Konponketa mekanismoak

DNAren aldaketak bikoizketa akatsengatik, berezko kalteengatik eta giroko mutagenoek sorturiko hondamenengatik sortzen dira. Bikoizketan gertatzen diren akatsak zuzentzeko sistemez gainera, DNAren kalxidoteak era askotara konpontzen dituzten sistema entzimatikoak dituzte zelulek.Sistema horietako batzuek kalteak sor ditzaketen gai elkartuak neutralizatzen dituzte, DNArekin erreakziona dezaten baino lehen. Adibidez, superoxidoaren dismutasa entzimak superoerroak hidrogenoaren peroxido bihurtzea katalizatzen du, katalasak ur bihurtzen duelarik hidrogenoaren peroxido hori.
Kaltea ezabatzea eta, gero, base normala leheneratzea da beste konponketa era bat.
Adibidez, alkilo multzoko transferasak entzima batzuk dira, eta etilmetanosulfatoa eta nitrosoguanina bezalako mutagenoek guaninari eransten dizkioten alkilo multzo jakin batzuk kentzen dituzte.
Zatiketa bidezko konponketa orokorreko sistemak DNAren helize bikoitzean garrantzi handiko distortsioren bat sorrarazten duen edozein akats ezagutzen du. uvrABC endonukleasa deritzan endonukleasa batek zatiketa bat egiten du, base pare batzuk urrunago, akatsa duen basearen edozein aldetan, eta 12 bat baseko kate soileko DNA zati bat kentzen du. Hor gelditzen den hutsunea I DNAren polimerasak konpontzen du, eta DNAren ligasek lotzen dute.
DNAren helize bikoitzaren distortsioa oso handia ez baldin bada, beste konponketa sistema batzuk erabiltzen dira; adibidez, AP endonukleasek AP lekuak (purinarik edo pirimidinarik gabeko lekuak) ezagutzen dituzte, eta pitzadura bat sorrarazten dute fosfodiester loturak hautsi ondoren. Gero, exonukleasa batek DNAren tarte bat kentzen du, eta I DNA polimerasak eta DNA ligasak zati hori konpontzen dute.
Okerreko parekatzeak konpontzeko sistema gai da gaizki kidetutako baseak ezagutzeko, kidetutako bi baseetatik desegokia zein den erabakitzeko, kate sintetizatu berrian egon behar baitu base desegoki horrek, eta orobat metilatu gabeko adeninak (metilatu baino lehen) GATC sekuentzia sintetizatu berrietan sumatzeko, base desegokia bereizteko, eta kate sintetizatu berria konpontzeko azkenik.
DNAren bikoizketa akats blokeatzaile baten eraginez gelditzen baldin bada, honela konpon daiteke hori: * Berkonbinazioz; akats blokeatzaileari erreparatu gabe bikoizketak “jauzi egiten duenean”, kate berrian hutsune bat utzirik, Aber proteina (“ber” berkonbinazioa adierazteko) deritzan proteina batek hutsune hori betetzen du kontrako kate ahaidearekiko berkonbinazioz, eta kate ahaideko hutsunea konpontzen du azkenik.
* SOS sistema bidezko bikoizketaz; sistema horrek behar diren baseak txertatzen ditu akatsaren parean, nahiz askotan base horiek desegokiak izan, eta bikoizketak hutsunerik utzi gabe jarraitzen du.

Material genetikoaren aldaketak eta minbizia

Minbizia sortzen da faktore oraindik ezezagun batzuk, zelula normalaren hazkundea 204erregulatzen dutenak, zelulek aintzat hartzen ez dituztenean. Egoera normalean, zelulak beharrezkoa denean bakarrik ugaltzen dira; alegia, hazkundean ugaltzen dira, eta, geroago, berrikuntza prozesu normalean galdu diren zelulak berriz sortzeko (azala, hesteetako mukia) edo prozesu traumatikoetan galduak berriztatzeko (istripuak, gaixotasunak).
Zelulek autokontrol hori galtzen dutenean, ugaldu egiten dira, pilatu, eta tumor gaizto bat eratzen dute. Tumorrak gotorrak izan daitezke (titi, umetoki, prostata, urdail, birika, koloneko minbiziak), edo minbizi sistemikoak (leuzemiak, linfomak, gliomak). Tumor gehienak zelulen klonak izaten dira, eta tumor zelula bihurtutako zelula bakarretik eratorriak dira denak.Tumor gaiztoak, inguruko ehunak hartzeaz gainera, organismoaren beste zati batzuetara heda daitezke, hasierako tumorretik bereizi eta linfa eta zirkulazio sisteman barrena beste ehun batzuetara joan baitaitezke zelulak, eta bigarren mailako tumorrak eratzen dituzte orduan. Prozesu horri metastasi esaten zaio.
Minbiziaren garapenak zerikusia du, ustez, material genetikoaren aldaketekin.
Izan ere, arestian esan dugun bezala, tumor gehienak zelula minbizidunen klonak izaten dira, eta horrek esan nahi du zelulen tasunheredatu bat dela minbizia; horrez gainera, zelula minbizidunetan kromosomen desegokitasunak ageri dira (ezabapenak, translokazioak), eta kartzinogeno edo kantzerigeno gehienak ere (minbizia eragiten duten eragileak: irrada ultramorea, irrada ioitzaileak, tabakoaren kea eta gai kimiko asko) mutagenoak dira.
Zelula eraldatuak aztertzerakoan (haztegietan kantzerigeno baten eraginaren mende utzitako zelulak), onkogene esaten zaion gene multzo bat aurkitu da. Kokalekutzat dituzten zelula eukariotoen gene normalen antz handia dute onkogeneek. “Mutazioaren teoriaren” arabera, geneen mutazioaren ondorioz gene normalen adierazpenak gaizki funtzionatzen duenean, orduan sortzen da minbizia. Badirudi gene horiek zelularen hazkundearen edo zelularen zatiketaren kontrolean zerikusia duten proteina erregulatzaileak kodetzen dituztela.
Animalietan tumorrak eragiten dituzten birusak aurkitu izan dira, baina gizakiengan birusek eragindako minbizi gutxi batzuk baizik ez dira aurkitu. Birus horiek, kantzerigenoek bezala aldaketak eragiten baitituzte zelulen eraketa genetikoan, DNA birusak izan daitezke, adibidez SV40 (ziminoetan bakartutako papobirus bat, karraskarietan minbizia eragiten duena), edo RNA erretrobirusak,Rousen sarkomaren birusa bezala (oilaxkoetan tumorrak eragiten dituen birusa).
“Birusen teoriaren” arabera, era honetara sor dezakete birusek minbizia: 1. Birusetako gene batzuek proteinak kodetzen dituzte, eta proteina horiek metatzeak zelularen hazkundearen kontrol mekanismoak aldatzen ditu; adibidez, proteina jakin bat, T handia geneak kodeturiko T handia proteina, SV40 birusaren DNA beren zelularen DNAn sartua duten karraskarien zeluletan metatzearen eraginez, zelula horiek minbizi zelulen modura jokatzen dute.2. Birusek onkogeneen bektore gisa dihardute. Izan ere, tumorrak eragiten dituzten erretrobirusen genoma askok birusek izan ohi dituzten geneen bestelako geneak dituzte, onkogene birikoak, irudian ikus daitekeen bezala. Onkogene birikoek zelula normalak minbizi zelula bihurtzeko gauza diren proteinak kodetzen dituzte.Minbiziaren jatorriari buruzko bi “teoriak”, mutazioarena eta birusarena, ez dira elkarren kontrakoak. Izan ere, mekanismo komunak proposatu izan dira mutazioz sorturiko minbiziarentzat eta birusek sorturikoarentzat.
Mekanismo horietako baten arabera, zelularen proteina erregulatzaile baten hiperprodukzioari egotz dakioke eraldatze neoplasikoa, hau da, zelulen hazkunde kontrolik gabea.